在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）作为一种具有潜在抗炎作用的代谢物，近年来引起了广泛关注。其免疫调节功能主要通过对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）或细胞系的体外研究进行阐述，显示出衣康酸能够抑制促炎细胞因子（例如IL-6、IL-12）的生成，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，现有研究忽视了在体内独特微环境中，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应。这些细胞起源于胚胎前体细胞，依赖局部微环境维持其表型，对宿主防御及肺部稳态至关重要。与BMDMs不同，AMs的代谢特征更依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），并受到如肺泡低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，来自同济大学附属东方医院呼吸与危重症医学科的王飞龙、郭忠良、李强教授团队在《Cell Metabolism》上在线发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究。该研究通过代谢组学、单细胞测序等技术揭示了衣康酸能够促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活，进一步说明了肺泡微环境在这一差异中的关键作用。将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应发生逆转。同时，衣康酸的衍生物如二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸在AMs中表现出与天然衣康酸相反的抗炎效应。体内外实验也确认，衣康酸会加剧急性肺损伤，提示在临床应用前需系统评估其在不同类型组织驻留巨噬细胞中的作用。

研究采用了基因敲除小鼠模型，利用气管内注射LPS诱导急性肺损伤，结合组学分析如代谢组学和单细胞测序，以探讨衣康酸的作用机制。在实验中发现，LPS激活通过Toll样受体4（TLR4）诱导AMs中IRG1的表达及衣康酸的产生。此外，衣康酸在处于LPS刺激的体外及体内条件下，促进AMs中炎性细胞因子的生成，而其在BMDMs中则表现出抑制作用。这一现象表明衣康酸在AMs中的促炎作用，激活了多种炎性因子并调控IFN-β信号通路。

进一步的实验结果显示，衣康酸通过促进AMs中NLRP3炎症小体的活化来发挥其促炎效应。这一效应与衣康酸抑制BMDMs中NLRP3炎症小体激活的研究结果相悖。此外，衣康酸的促炎活性并不依赖于NRF2与GSDMD路径，而是与对琥珀酸脱氢酶（SDH）的抑制密切相关。研究还表明，在肺泡微环境中，AMs对衣康酸的响应性随着时间的推移逐渐减弱，表明这一微环境能够显著影响巨噬细胞对衣康酸的应答特性。

通过小鼠模型的实验发现，预处理衣康酸能够显著加剧LPS诱导的急性肺损伤，这一现象在体外分离的小鼠AMs和人源AMs中均得到了验证。这些发现表明，衣康酸通过促进肺泡巨噬细胞的炎症反应加重了急性肺损伤，从而揭示出其在肺泡微环境中的重要作用。

总之，衣康酸在AMs中通过NLRP3炎症小体的活化及ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，这与在BMDMs中观察到的抗炎作用形成鲜明对比。该研究强调了微环境对巨噬细胞代谢的调控，提示了衣康酸作为潜在的干预靶点在炎症性疾病治疗中的双重作用。

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