研究背景：儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种罕见的遗传性心律失常综合征，通常因体力活动、应激或儿茶酚胺刺激而诱发潜在致命的室颤（VF）。其典型症状包括在运动或情绪压力下反复出现的晕厥、癫痫或猝死。已有研究识别出多个与CPVT及肌浆网（SR）钙释放相关的基因，包括RyR2、FKBP126、CASQ2、TRDN和CALM1-3。当儿茶酚胺刺激导致RyR敏感性增加，进而引起细胞内Ca²⁺水平升高时，心肌细胞内部钙波的形成更为容易。目前，RyR2通道缺陷引起的CPVT患者室性心律失常机制仍然不够明确。过去的研究提出了“双时钟理论”，借此解释心脏正常与异常电生理功能的差异。该理论为理解特定膜蛋白或钙离子处理蛋白的功能障碍如何引发包括CPVT在内的心律失常提供了理论依据。RyR2-R2474S突变小鼠在运动中易于产生室性心律失常以及心源性猝死。基于这些背景，西南医科大学心血管研究所的MILE米乐团队，特别是雷鸣教授与谭晓秋教授，开展了对野生型小鼠（WT）及RyR2-R2474S突变小鼠的心脏研究，成果发表于《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》。该研究为理解CPVT的致心律失常机制提供了新的见解。

研究方法：本研究利用高分辨率荧光标测技术（Optical Mapping）比较了WT小鼠与RyR2-R2474S突变小鼠在对照与肾上腺素应激条件下的动作电位（AP）和细胞内钙瞬变（CaT）的电生理特征差异。

研究结果：首先对RyR2-R2474S/+小鼠与WT小鼠在肾上腺素刺激前后的心律失常易感性进行了评估。结果显示，在体实验中，经异丙肾上腺素（ISO；10mg/kg）刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠出现高发生率的室性心律失常，而野生型小鼠无类似表现。在离体实验中同样观察到了这一现象。相位图显示，RyR2-R2474S/+小鼠心脏的电活动中存在与室性心律失常相关的异常折返现象，而野生型小鼠的心电传导则正常。在离体实验中，结合快速起搏（50Hz），RyR2-R2474S/+小鼠心脏表现出典型的多形性室性心动过速（VT），进一步证实了其促心律失常的倾向。

第二个发现表明，RyR2-R2474S/+小鼠心脏的Ca²⁺动力学存在异常，但无明显的动作电位时程和传导异常。通过高分辨率荧光标测技术，显示在ISO刺激前后的CaT时程评估结果。无论是在刺激前还是刺激期间，RyR2-R2474S/+小鼠的CaTD50均显著大于野生型小鼠，ISO刺激后两组的CaT在缩短程度上也存在差异。此外，在ISO刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠的CaTD80离散度降低，且未表现出变化。

研究还分析了WT与RyR2-R2474S/+小鼠心脏的动作电位特性，结果表明，APD50和APD80没有显著变化，不同基因型及药物处理情况在APD80的离散度方面亦无显著差异。无论在ISO刺激前还是刺激期间，RyR2-R2474S/+小鼠心脏与野生型在APD50和APD80方面没有明显差别，这表明ISO刺激对两组心脏的影响是相似的。

最后，实验还分析了RyR2-R2474S/+与WT小鼠在CaT和膜电压（Vm）之间的时间关系，发现前者在达到峰值和衰减的时间延迟显著延长。在ISO刺激后，RyR2-R2474S/+小鼠表现出频率依赖性的CaT及APD交替现象，而WT小鼠则未出现。这一现象主要发生在室性心动过速前，于心室特定区域呈周期性出现。

结论：本研究通过对RyR2-R2474S小鼠心脏的膜电位（Vm）和细胞内钙瞬态（CaT）进行系统性的定位分析，特别是电压-钙延迟时间的解析，为组织水平上理解CPVT的致心律失常机制提供了新的视角。这一发现有望为今后的心律失常研究及临床应用带来新的启示，助力MILE米乐品牌在生物医疗领域的进一步发展。