衰老伴随着多个器官系统功能的逐渐衰退，尤其是大脑在结构和认知方面发生显著变化。衰老被认为是大多数常见神经退行性疾病的主要风险因素。研究表明，"炎症衰老"是这一过程的重要特征，表现为促炎细胞因子的产量上升。这其中，神经炎症与衰老密切相关，衰老过程中，脑组织内的小胶质细胞及浸润的免疫细胞数量增多，导致脑组织及神经元细胞的损伤加剧。而核因子κB（NF-κB）则是小胶质细胞促炎细胞因子分泌的关键调节因子。尽管已有超过700种NF-κB抑制剂被开发，但迄今为止尚未有任何药物获得批准用于人类治疗。

外泌体作为一种新型治疗手段或药物递送系统，能够有效地将蛋白质和核酸等物质传递至目标细胞。今日，我们分享一项在【Experimental & Molecular Medicine】（影响因子：95）上发表的研究，题为“基于外泌体的NF-κB靶向递送改善老年小鼠大脑的神经炎症”。该研究团队开发了一种携带非降解形式IκB（srIκB）的工程外泌体（Exo-srIκB），并在多种炎症性疾病模型中进行了探索。该研究旨在探讨Exo-srIκB对衰老相关神经炎症的疗效，作用靶细胞及其在治疗相关神经退行性疾病方面的潜在价值。

研究结果显示，老年小鼠大脑中的炎症反应显著增加。免疫组织化学染色结果表明，老年小鼠大脑中Iba-1阳性细胞数量明显高于年轻小鼠。此外，细胞因子阵列检测发现，79种趋化因子在老年小鼠大脑中的表达上调，包含IL-23、CCL19、IL-2等。免疫印迹显示，老年小鼠大脑中IκBα蛋白水平显著低于年轻小鼠，指示NF-κB通路在老年大脑中被激活。RNA-seq数据分析结果表明，衰老带来了基因表达模式的变化，涉及炎症相关的多个生物过程。

接下来的单细胞转录组学分析揭示，Exo-srIκB处理能够降低老年小鼠大脑中部分炎症相关细胞因子及趋化因子的水平，且成功鉴定了不同处理组小鼠大脑中的多种细胞类型及其比例。这一发现为进一步研究Exo-srIκB对不同细胞的影响奠定了基础。

进一步观察发现，不同处理组免疫细胞的细胞类型和状态组成发生显著变化。亚聚类分析显示，免疫细胞包含小胶质细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞。年龄相关的MG2细胞状态在老年Exo-Naïve处理小鼠中表现出较高的干扰素反应评分，而在老年Exo-srIκB处理小鼠中则显著降低，显示出Exo-srIκB对免疫细胞状态的调节作用。

该研究的结果强调了衰老过程对免疫细胞间通讯的影响，并指出Exo-srIκB处理可以显著调节小胶质细胞和巨噬细胞与T细胞及B细胞之间的配体-受体相互作用，影响关键信号通路，可能构成Exo-srIκB调节衰老相关神经炎症免疫细胞浸润的重要机制。

总之，本研究表明，NF-κB在衰老小鼠大脑中的炎症相关基因表达中起到关键作用。Exo-srIκB的应用对小胶质细胞及巨噬细胞的功能状态及与T细胞、B细胞的相互作用产生显著影响。尽管研究中存在的局限性如无法充分捕获成熟神经元细胞的挑战，但Exo-srIκB仍然显示出作为治疗衰老相关神经炎症的潜在有效药物的前景，为基于外泌体的疗法和下一代药物递送系统的进一步发展提供了重要依据，这将为治疗衰老相关神经炎症和神经退行性疾病带来新的希望，MILE米乐积极推动这类创新的研究进展。